O objetivo da monitorização terapêutica é otimizar o emprego de fármacos, evitando ou detectando precocemente a ocorrência de níveis tóxicos ou subterapêuticos. A monitorização permite ainda constatar a aderência do paciente ao tratamento e identificar interações medicamentosas imprevisíveis.
É particularmente útil no acompanhamento de pacientes que façam uso de drogas antiepilépticas, e também auxilia no seguimento de indivíduos que utilizam antidepressivos tricíclicos.
A utilização abusiva de drogas lícitas ou ilícitas constitui-se em um grave problema médico-social, e o apoio laboratorial para o rastreamento do consumo e acompanhamento do tratamento de usuários dessas substâncias é cada vez mais relevante. Para a determinação de intoxicação aguda, o sangue é o material biológico mais indicado, mas para a detecção de exposição crônica, a urina e, principalmente o cabelo, podem trazer informações úteis. Diferentes substâncias têm diferentes comportamentos quanto ao metabolismo. Após o consumo de cocaína, essa droga e seus metabólitos, podem ser detectadas por poucas horas no sangue, por cerca de três dias na urina e por meses no cabelo. Após o consumo de tetrahidrocannabinol (THC) ele pode ser encontrado por semanas na urina ou no cabelo. O álcool etílico, por sua vez, é rapidamente metabolizado e somente a dosagem no sangue pode trazer informações a respeito de intoxicação aguda, não havendo marcadores bem estabelecidos de seu consumo crônico.
ARTIGO: MONITORAÇÃO TERAPÊUTICA DA AZATIOPRINA
O efeito tóxico mais comum da azatioprina (AZA) é a depressão da medula óssea. Esse é um efeito dose-dependente que pode ser monitorado, resultando na redução da dose ou suspensão do medicamento. A contagem dos glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas são recomendáveis a fim de monitorar esse efeito tóxico. A leucopenia é a manifestação hematológica mais freqüente, mas concentrações de 6-tioguanina (6-TGN) > 450 pmol/8 x 108 eritrócitos foram associadas à mielotoxicidade. Outro órgão alvo de efeitos tóxicos é o fígado. O mecanismo tóxico da AZA nos hepatócitos está associado ao primeiro passo da biotransformação, na qual há depleção dos níveis do detoxificador glutationa e aumento dos níveis de 6-MMP. Pacientes com níveis de 6-metilmercaptopurina (6-MMP) > 5.700 pmol/8 x 108 eritrócitos apresentaram sinais de hepatotoxicidade. A explicação pode estar na fase conjugação da AZA. Variações nos níveis de glutationa reduzida (GSH) afetam diretamente a síntese de proteínas e de DNA. A GSH encontrada nos hepatócitos é consumida, predispondo ao estresse oxidativo, com peroxidação lipídica e/ou lesão direta nas proteínas e nos ácidos nucléicos.
Monitoração terapêutica:
Com o desenvolvimento de técnicas laboratoriais mais sensíveis e específicas, tornou-se possível a dosagem dos medicamentos imunossupressores nos fluidos biológicos. Algumas vezes é possível determinar a concentração de um fármaco em seu sítio de ação, como o metabólito 6-TGN, reduzindo-se assim as influências das variações farmacocinéticas.
A monitoração terapêutica de medicamentos não é indicada para todos os fármacos. Segundo Johnston e Holt, para que seja necessária a monitoração terapêutica de um fármaco, esse deve preencher os seguintes critérios:
· apresentar correlação entre concentração do fármaco e efeito terapêutico;
· estreita faixa terapêutica, isto é, pequenas variações nas doses podem causar reações adversas graves;
· grandes diferenças metabólicas entre indivíduos;
· sucesso terapêutico difícil de ser distinguido das reações adversas.
A importância da monitoração dos níveis de 6-TGNs intra-eritrocitários, com objetivo de reduzir a toxicidade dose-dependente, foi avaliada por diversos pesquisadores, demonstrando que a quantificação dos metabólitos da AZA exerce um papel importante no acompanhamento clínico de pacientes submetidos à terapia com AZA.
Banerjee e Bishop analisaram 101 pacientes pediátricos com doenças inflamatórias intestinais (DIIs), recebendo doses de AZA, estáveis há, pelo menos, quatro meses. O grupo teste (n = 64) era formado por pacientes que tinham os metabólitos da AZA monitorados, enquanto no grupo controle (n = 37) os pacientes recebiam AZA sem a respectiva monitoração terapêutica, pois já faziam uso do medicamento anteriormente à implantação do método para dosagem da AZA no hospital. A freqüência de episódios de exacerbação da doença por paciente/ano foi 55% menor no grupo monitorado do que no grupo controle. O grupo teste também recebeu uma dose diária de prednisona 73% menor, em comparação com o grupo controle, no qual não se realizou a monitoração. Casos de mielotoxicidade foram encontrados em três dos 64 pacientes do grupo teste versus freqüência zero no grupo controle (n = 37). No entanto, todos os casos de leucopenia foram autolimitantes, mas não foi necessário reduzir a dose em nenhum dos pacientes. Observou-se elevação de enzimas hepáticas em seis dos 64 (9,4%) pacientes do grupo teste, em oposição a seis de 37 (16,2%) do grupo controle.
A monitoração terapêutica proporciona uma série de benefícios para os pacientes que necessitam de terapias imunossupressoras. A resposta terapêutica - dependente das características genéticas do paciente - resulta em maior adesão ao tratamento devido à diminuição dos efeitos tóxicos.
Estudos retrospectivos indicam forte associação entre os níveis intra-eritrocitários de 6-TGN e o sucesso terapêutico, bem como altos níveis da 6-MMP para hepatotoxicidade e não-responsividade ao tratamento. Novos estudos poderão determinar o real benefício clínico da monitoração terapêutica precoce e periódica dos metabólitos da AZA.
Bibliografia
NETO, P. M.; et al. Monitoração terapêutica da azatioprina: uma revisão. J. Bras. Patol. Med. Lab. vol.44 no.3 Rio de Janeiro June 2008. Disponível em: http://www.scielo.br/pdf/jbpml/v44n3/02.pdf. Acesso em: 29 de setembro de 2011.
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